Vanaf het begin van de oorlog was het uitgangspunt en ook de praktische realiteit van de Duitsers om de Poolse Joden te terroriseren, om ze op te jagen, te beroven en uit te sluiten. Als tussenoplossing van de nazi-Duitsers zouden de Joden geconcentreerd worden, na bestolen te zijn, in hermetisch afgesloten getto’s (ongeveer 400). Er heersten verschrikkelijke condities in deze getto’s: de mensen zaten opeengepakt, hongersnood, koude en ziektes vielen de mensen te beurt. In de grootste getto’s stierf ongeveer een kwart van de bewoners door ondervoeding en slechte gezondheid – 100 000 in Warschau en 45 000 in Łódź.
Getto’s waren slechts een voorportaal voor de geplande, massale uitroeiing, waarover het besluit in het najaar van 1941 genomen was. Tijdens de zogenaamde Wannsee-conferentie (20 januari 1942) namen de Duitsers het besluit dat de finale akte van de Holocaust zich op Pools grondgebied zou afspelen. Reeds in december 1941 werd bij Chełmno, niet ver van Łódź (in gebied dat was geannexeerd en toegevoegd bij het Derde Rijk) begonnen met het vergassen van mensen met uitlaatgassen van vrachtwagens. Tot medio mei 1942 werden daar ongeveer 55 000 Joden vermoord. De hoofdakte van Holocaust speelde zich echter af in het oostelijke deel, het zogenaamde Generaal-Gouvernement, waar drie vernietigingskampen werden opgezet – Bełżec, Sobibor en Treblinka – en in Auschwitz-Birkenau, niet ver van Krakau (in gebied dat was geannexeerd door het Derde Rijk). In de eerste drie kampen zijn ongeveer 1,5 miljoen Joden omgebracht: ongeveer 500 000 in Bełżec, minstens 850 000 in Treblinka (waarvan 300 000 uit het getto van Warschau) en ongeveer 130 000 in Sobibor. In de gaskamers van Auschwitz-Birkenau stierven ongeveer 960 000 Joden. Het Poolse grondgebied werd de begraafplaats van de Joodse gemeenschap uit heel Europa.
Toch gaf niet het hele joodse volk zich zonder strijd over. Sommigen vluchtten de bossen in en creëerden eigen partizaneneenheden, of sloten zich aan bij Poolse of Sovjet-eenheden. Er ontstonden gewapende verzetsorganisaties in de getto’s, waaronder het Joodse Militaire Verbond (Żydowski Związek Wojskowy) en de Joodse Organisatie voor Gewapende Strijd (Żydowska Organizacja Bojowa), die heldhaftig maar op voorhand verloren tegenstand boden. De grootste gevechten vonden plaats in het Getto van Warschau (van 19 april tot en 15 mei 1943), waarbij de Duitse eenheden aanvankelijk ronduit werden teruggedrongen door de opstandelingen. Pogingen tot verzet hadden ook plaats in de getto’s van Białystok en Sosnowiec. Wanhopige pogingen werden ook door gevangenen van de vernietigingskampen uitgevoerd. Op 28 augustus 1943 ontsnapten bijna 350 gevangenen (waarvan 100 de oorlog overleefden) uit Treblinka, waarbij een aantal kampbewakers eerder werd gedood. Een vergelijkbare actie werd in 14 oktober 1943 door de gevangenen van Sobibor uitgevoerd (ongeveer 50 van hen zou de oorlog overleven). Een wanhopige opstand met een symbolische betekenis vond op 7 oktober 1944 plaats in Auschwitz door Joodse gevangenen die de lijken moesten verbranden.
Ongeveer 300 000 Poolse Joden maakte het eind van de oorlog mee, minder dan 10% van de vooroorlogse Joodse bevolking. De helft overleefde in de Sovjet-Unie en de rest overleefden in werkkampen of ondergedoken.
